順治十八年（1661年）正月，玄燁年僅八歲，二十四歲的父親福臨突然病逝。順治帝生前沒有冊立太子，順治十八年（1661年）他臨終時接受湯若望的建議，因玄燁出過天花具有免疫力而選其為繼承人，以遺詔的形式冊立玄燁為皇太子。

當年正月初九日（2月8日），玄燁即位於太和殿，時年僅6歲（虛歲8歲），頒詔大赦，並改明年為康熙元年。順治遺詔同時指派索尼、蘇克薩哈、遏必隆、鰲拜四大臣輔政。玄燁八歲喪父，母親孝康章皇後佟佳氏又在他十歲的時候病重。生母重病時，玄燁“朝夕虔侍，親嘗湯藥，目不交睫，衣不解帶”；十歲喪母，玄燁晝夜守靈，水米不進，哀哭不停。康熙後來回憶說，幼年在“父母膝下，未得一日承歡”。

四輔臣聯合輔政的局面並未維持很久，他們之間的矛盾和鬥爭日益公開而激烈起來。在四人中，逐漸專擅實權的是鰲拜。他平時已表現出居功自傲，盛氣淩人，但受“顧命”之初，尚能謹慎從事，履行誓詞。然而，不出三年，他就暴露出驕橫和專權的野心。他位在最末，不甘人後，處處越位抓權。首先便跟蘇克薩哈不相容。

康熙三年（1664）四月，鰲拜遂以倭赫等人擅騎禦馬、取禦用弓矢射鹿之罪名將其處死。費揚古對鰲拜痛恨不已，鰲拜又以“怨望”的罪名，將他及其子尼侃、薩哈連一並處死，家產籍沒，給予都統穆裏瑪（鰲拜之弟）。費揚古一門慘遭家破人亡之禍。不過，鰲拜這次意圖打擊蘇克薩哈的舉動失算直接導致了自己的下臺。

鰲拜沒有想到卻有三個不怕死的官員敢於違拗自己換地的要求。他對戶部尚書蘇納海、直隸總督朱昌祚、巡撫王登聯三人極為惱怒，分別以蘇納海“藐視上命”、撥地遲誤，朱昌祚、王登聯“紛更妄奏”的罪名，俱論死罪。康熙雖然年幼，但心知蘇納海等三人並無大罪，只因惹怒了鰲拜而被妄加罪名而已，於是召集輔政四大臣詢問意見。

鰲拜堅持要將三人處以極刑，索尼、遏必隆附和，蘇克薩哈知道自己若反對極易惹火燒身，只好沈默不語。但小皇帝不允鰲拜所奏，只是批準刑部擬定的處罰，即將三人各鞭一百，沒收家產。鰲拜公然無所顧忌，最終竟矯旨將三人處死。然後，鰲拜強行換地。

1664年冬，鰲拜廢除新歷，逮捕了已經中風癱瘓的湯若望和南懷仁等傳教士。

康熙三年九月二十六日，清廷“會審湯若望，以及欽天監官員，翌年三月十六日，廷議將欽天監監正湯若望，刻漏科杜如預，五官挈壺正楊弘量，歷科李祖白，春官正宋可成，秋官正宋發，冬官正朱光顯，中官正劉有泰等皆淩遲處死。已故劉有慶子劉必遠，賈良琦子賈文郁，宋可成子宋哲，李祖白子李實，湯若望義子潘盡孝俱斬立決。”

在湯若望等人經初審被判處死刑之後，曾進行了一次由中國、回回和西洋三種觀測法同時預測日食時間的實際檢驗活動。結果南懷仁等人據西洋歷法預測的日食時間與事實相符，最為正確。但是，對湯若望等人的處罰非但沒有減輕，反而又加重了：由絞刑變成了最殘酷的淩遲。

事情很清楚，朝廷只是希望南懷仁等人出現錯誤，從而為迫害他們尋找有力的借口。否則的話，西洋人正確的日食預報應該成為減輕或撤銷他們罪名的理由和依據。按照判決，次年湯若望應淩遲處死。

但不久天上出現被古人認為不祥之兆的彗星。京城又突然發生了大地震，皇宮在地震中遭到破壞，而且有宮殿著火。這顯然嚇呆了清宮統治者。湯若望免死羈獄，旋獲孝莊太皇太後特旨釋放，湯的仆人潘盡孝也免去一死。而其他上面列出的從事西學的漢人，還是被斬頭。至此，徐光啟在崇禎年間，精心培養的一大批漢人的西方數學天文專家，被徹底殺滅掃蕩幹凈。楊光先乃出任欽天監正，吳明煊（明炫之弟）為監副，“覆用大統舊術”。行之數年，誤差日大。

1666年8月15日(康熙五年七月十五)，湯若望病死於寓所。1669年（康熙八年）十一月十六日，康熙又發布了對湯若望的祭文：“皇帝諭祭原任通政使司通政使，加二級又加一級，掌欽天監印務事，故湯若望之靈曰：鞠躬盡瘁，臣子之芳蹤。恤死報勤，國家之盛典。爾湯若望，來自西域，曉習天文，特畀象歷之司，爰錫通微教師之號。遽爾長逝，朕用悼焉。特加因恤，遣官致祭。嗚呼，聿垂不朽之榮，庶享匪躬之報。爾有所知，尚克歆享。

康熙六年（1667年）六月，首輔索尼病故。七月初七，14歲的康熙帝正式親政，在太和殿受賀，大赦天下。但僅十天後，鰲拜即擅殺同為輔政大臣的蘇克薩哈，數天後與遏必隆一起進位一等公，實際政局並不受康熙帝直接掌控

持新法之比利時傳教士南懷仁等與持舊法之楊光先等交爭不已，康熙七年（1668）十一月，特派員察勘兩造實際觀測，證明新法優於舊法。楊光先被革職，任南懷仁為欽天監副，於康熙九年（1670）覆行時憲歷。經過這場鬥爭，新法終於戰勝舊法。

南懷仁得到皇帝的信任後，不失時機而又審慎地請求皇上讓流放在廣州的傳教士們回歸內地，並在全國各地自由傳教。皇帝即出諭旨，保證凡在他幼年輔政時期遭受磨難的神父可安心向他呈訴。於是南懷仁和兩位同會會士奏請追究楊光先等僭越大權，假公濟私進行誣陷，禁止宣揚真教並驅逐傳教士一案。

經有關各部及王公大臣等會同審議後，終於皇諭公布：天主教教義教規曾被不公正地查禁，今查明並無違反國家利益庶民職守之道。為此，凡被逐教士可回原堂從事本職。諭旨並為湯若望公開平反昭雪，恢覆原賜榮銜，又撥巨款為其修建墳墓。這道諭旨在1671年頒布。

當時，康熙帝經常召集少年侍衛在宮中作“布庫”之戲，康熙八年五月十六日（1669年6月14日），他突然命令這些侍衛在鰲拜進見時將其逮捕。大臣商議鰲拜大罪三十條，請求誅其族，康熙帝念鰲拜功勞，赦死罪而拘禁，但誅殺了鰲拜的很多弟侄親隨及黨羽，不久鰲拜死於禁所。

僅存的另一輔政大臣遏必隆因為長期勾結鰲拜，被削去太師、一等公的爵位。康熙帝由此完全奪回朝廷大權，開始真正親政的階段。康熙帝鏟除鰲拜之後，甄別官吏，為被鰲拜矯旨處死的蘇克薩哈等昭雪，獎勵百官上書言事，禁止圈地等弊政，實操朝政大權。

康熙十二年（1673年）三月，以平南王尚可喜請求歸老遼東，但請求留其子尚之信繼續鎮守廣東為引線，引發了是否撤藩的激烈爭論。最後康熙帝認為“藩鎮久握重兵，勢成尾大，非國家利”，決定下令“撤藩”。七月，吳三桂假裝請旨撤藩，康熙帝同意。同年十一月，吳三桂在雲南提出反清覆明，殺雲南巡撫朱國治。並於次年派將率軍進攻湖南，攻陷常德、長沙、岳州、澧州、衡州等地。

他又派人四出散布檄文。廣西將軍孫延齡、四川巡撫羅森等許多地方大員紛紛反清。接著，福建耿精忠亦反。在短短數月之內，滇、黔、湘、桂、閩、川六省丟失，一時間清帝國危在旦夕。隨後，陜西提督王輔臣、廣東尚之信等也相繼反叛，叛亂擴大到廣東、江西和陜西、甘肅等省。

康熙帝的對策是堅決打擊吳三桂，決不給予妥協講和的機會；而對其他的叛變者則大開招撫之門，以此來分化敵軍，削弱吳三桂的羽翼，從而孤立吳三桂。在這個方針之下，康熙帝把湖南作為軍事進攻的重點，命勒爾錦等統領大軍至荊州、武昌，正面抵住吳三桂，並進擊湖南，又命安親王岳樂由江西赴長沙，以夾攻湖南。此外，康熙帝又放手重用漢將、漢兵作戰。

1675年，南懷仁又作出了為人稱譽的業績。當時吳三桂叛亂，並挫敗清軍。因吳三桂叛軍盤踞山區，非大炮就無法進攻。南懷仁當時把湯若望所鑄火炮修覆。除此之外，南懷仁從事於其他有利國計民生的大量工程：如開掘運河，疏通河道。在從事繁重的科研工作的同時，他從不忽視宣傳信仰方面的本職任務。

康熙十五年（1676年），陜西王輔臣和福建耿精忠在清軍進攻下，先後投降。南懷仁被任命為耶穌會副省會長。他為人謙虛熱誠，急人所急，不遺餘力；但律己甚嚴，視世榮如敝屣，堅守神貧，苦身克己；他恪守修會職責，視富貴如浮雲；南懷仁一直懷著為主致命的期望，他以高度的耐力承受了病中的劇烈痛苦。1688年，領受終傅聖事之後，安逝於主懷，享年六十五歲。安葬在北京。謚勤敏。

廣東的尚之信於康熙十六年（1677年）投降。陜、閩、粵以及江西都先後平定。吳三桂局促於湖南一隅之地，外援日削。而清軍已由江西進圍長沙，其失敗之勢已成。

康熙十七年（1678年）三月，吳三桂在衡州稱帝，國號周，大封諸將。未幾即憂憤成疾，於八月病死。吳三桂死後，其部將迎立其孫吳世璠繼位，退居雲貴。此後，清軍先後收覆湖南、廣西和四川。康熙二十一年（1681年）冬，清軍攻破昆明，吳世璠自殺，三藩平定。

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