由於明神宗不理朝政，缺官現象非常嚴重。1602年，南北兩京共缺尚書三名，侍郎十名；各地缺巡撫三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。明神宗委頓於上，百官黨爭於下，明廷完全陷入空轉之中。官僚隊伍中黨派林立，互相傾軋，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等名目眾多，但其所議議題卻不是如何改良朝政，只是人事布局而已。在東北，由於深受明神宗信任的遼東總兵李成梁後期腐化墮落，大肆謊報軍情，騙取軍功封賞，軍事打擊目標上偏袒努爾哈赤勢力，致使明末邊患嚴重，並最終導致清朝入主中國。

在軍事方面，萬歷朝以萬歷三大征最為功勳卓著，三戰皆勝以鞏固明朝邊疆、守護朝鮮王朝，但也消耗了明朝國庫存銀。1617年，努爾哈赤以“七大恨”反明，兩年後在薩爾滸之戰中大敗明軍，明朝對後金從此轉為戰略防禦。

1620年，明神宗駕崩。其長子朱常洛登基，為明光宗，明光宗僅在位一個月，八月二十九日，又因服用李可灼的紅丸，九月一日五更時猝死。明熹宗繼位，改元天啟。

朱由校在歷代帝王中是很有特色的一個皇帝，他心靈手巧，對制造木器有極濃厚的興趣，凡刀鋸斧鑿、丹青髹漆之類的木匠活，他都要親自操作。他手造的漆器、床、梳匣等，均裝飾五彩，精巧絕倫，出人意料。

史書上記載，明代天啟年間，匠人所造的床，極其笨重，十幾個人才能移動，用料多，樣式也極普通。朱由校便自己琢磨，設計圖樣，親自鋸木釘板，一年多工夫便造出一張床來，床板可以折疊，攜帶移動都很方便，床架上還雕鏤有各種花紋，美觀大方。據說，凡是他所看過的木器用具、亭臺樓榭，都能夠做出來。凡刀鋸斧鑿、丹青揉漆之類的木匠活，他都要親自操作，樂此不疲，甚至廢寢忘食。

朱由校親手制作的娛樂工具也頗為精巧。他用大缸盛滿水，水畫蓋上圓桶，在缸下鉆孔，通於桶底形成水噴，再放置許多小木球於噴水處，啟閉灌輸，水打木球，木球盤旋，久而不息，朱由校與妃嬪在一起觀賞喝彩。有一次他做了個花園，裏面的可以走路，鳥可以唱歌，水能流動。

因為朱由校時常忙於玩樂，疏於朝政，所以面對這樣的主子，魏忠賢當然不會錯過良機，他常趁朱由校引繩削墨得意之時，或有急切章疏，奏請定奪，識字女官朗誦職銜姓名畢，玉音輒諭王體乾輩曰：‘朕已悉矣！汝輩好為之。’諸奸於是恣其愛憎，批紅施行。”

明朝舊例，凡廷臣奏本，必由皇帝禦筆親批；若是例行文書，由司禮監代擬批問，也必須寫上遵閣票字樣，或奉旨更改，朱由校便把上述公務一慨交給了魏忠賢，魏忠賢借機排斥異己，擴充勢力，專權誤國。就在整個大明王朝風雨飄搖的時候，一手制造了客魏專政的朱由校還在後宮玩樂。在盛夏季節，他喜歡穿上冬裝，模仿明太祖雪夜戎裝巡游，有時扮成宋太祖上臺演戲，游山玩水。因嬉樂過度，釀成了一身的疾病，面無血色，虛弱乏力。

1622年夏天，湯若望換上了中國人的服裝，把的德文姓名“亞當”改為發音相近的“湯”，“約翰”改為“若望”，正式取名湯若望，字“道未”出典於《孟子》的“望道而未見之”取道北上。

1623年1月25日到達北京。湯若望到北京後，仿效當年的利瑪竇，將他從歐洲帶來的數理天算書籍列好目錄，呈送朝廷。又將帶來的科學儀器在住所內一一陳列，請中國官員們前來參觀。湯若望以他的數理天文學知識得到朝廷官員們的賞識。他到北京不久，就成功地預測了1623年10月8日出現的月食。

1624年9月，他又準確地預測了月食。還用了一種羅馬關於月食計算的方法，計算了北京子午圈與羅馬子午圈的距離。為此，他寫了兩篇關於日食的論文，印刷分贈給各官員並送呈給朝廷。

中國傳教會給他的任務是研究中國的語言文字與儒家學說，數理天文學以及傳教工作只是附帶的。他在北京見習了四年，在欽天監官員李祖白的幫助下，用中文寫了一本介紹伽利略望遠鏡的《遠鏡說》，第一個將歐洲的最新發明介紹給中國，在以後的歷法改革中起了相當大的作用。

1627年，湯若望被派到西安接替金尼閣的傳教工作。他在西安城內建立了一座小教堂，除了開展宗教活動外，他始終堅持科學研究。他研究了從西安通向中亞、中東和歐洲的交通道路問題。為此，他不斷向過往商人、到北京向中國朝廷進貢的附件小國的使團，打聽和記錄他們行走的路線，經過的國名、地名、驛站名以及來往商品的名稱、貿易狀況等等。他據此寫山詳細的研究報名，寄往歐洲。他還花了不少時間考察了歐洲長期爭論不休的契丹和北部中國的關系問題，理清了在中國的北部並沒有所謂契丹的地方。舊日所謂“汗巴利可城”是蒙古語對北京的稱謂。在地圖上應置於北緯40度，而竟置於50度以上，位置太靠北了。他這些觀點和利瑪竇是一致的。

1624年後，閹黨把握朝政，魏忠賢擅權跋扈，爪牙遍布全國，並大肆打擊東林黨，借“梃擊案、紅丸案、移宮案”為由，唆使其黨羽偽造《東林黨點將錄》上報朝廷，1625年明熹宗下詔，燒毀全國書院。大量東林黨人入獄，甚至處死，天啟年間的朝政混亂導致內憂外患加劇。

1626年北京西南隅的工部王恭廠火藥庫發生王恭廠大爆炸，造成2萬多人死傷。當時東北方的後金逐步占領遼東地區。1626年，努爾哈赤率軍攻打寧遠，明軍在袁崇煥的指揮下憑借堅城固守抗敵，最終擊敗後金軍，並擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久後，努爾哈赤死去，其子皇太極即位。

1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍維華之藥而駕崩，信王朱由檢繼位，即明思宗，年號崇禎。崇禎即位後，銳意鏟除閹黨改革朝政。他下令停建生祠，逼奉聖夫人客氏移居宮外，最後押到浣衣局處死。下令魏忠賢去鳳陽守陵，魏忠賢於途中與黨羽李朝欽一起自縊，明思宗將其首級懸於河間老家，閹黨其它分子也被貶黜或處死。然而崇禎用人多疑、剛愎自用、舉棋不定導致局勢愈加糜爛。

1629年《遠鏡說》刊印。成為傳播光學和望遠鏡制造技術的奠基性著作，對後世有重要影響。1630(明崇禎三年)，由禮部尚書徐光啟疏薦，回京供職於欽天監，譯著歷書，推步天文，制作儀器。同時，利用向太監講解天文的機會，在宮中傳播天主教，受洗入教的有禦馬監太監龐天壽等。湯若望在歷局期間，還同中國學者合作翻譯了德國礦冶學家阿格裏科拉於1550年撰寫的論述16世紀歐洲開采、冶金技術的巨著“礦冶全書”，中譯本定名為“坤輿格致”。

1634(崇禎七年)，協助徐光啟、李天經編成《崇禎歷書》一百三十七卷。又受明廷之命以西法督造戰炮，並口述有關大炮冶鑄、制造、保管、運輸、演放以及火藥配制、炮彈制造等原理和技術，由焦勗整理成《火攻挈要》二卷和《火攻秘要》一卷，為當時介紹西洋火槍技術的權威著作。

1636(崇禎九年)，湯奉旨設廠鑄炮，兩年中鑄造大炮20門。

1638年，為謀取天主教在各省的合法地位，奏請崇禎賜“欽褒天學”四字，制匾分送各地天主堂懸掛

1629年皇太極改采繞道長城以入侵北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙於北京廣渠門。經六部九卿會審，最後殺袁崇煥，史稱己巳之變。其後皇太極多番遠征蒙古，終於在六年後徹底擊敗林丹汗，次年在盛京稱帝，改國號為大清，並五次經長城入侵明朝北直隸、山東等地區，史稱清兵入塞。當時北直隸連年災荒疫疾，民不聊生。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰，最後於1640年占領錦州等地，明軍主力洪承疇等人投降，明朝勢力退縮至山海關。

明中期之後時常發生農民起事，崇禎時期朝政混亂與官員貪汙昏庸；與後金的戰爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪；以及因為小冰期氣候變冷，農業減產帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陜西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨後王自用、高迎祥、李自成、張獻忠等農民起事，最後發展成雄踞陜西、河南的李自成與先後占領湖廣、四川的張獻忠。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關，最後攻克北京。崇禎在煤山自縊，明朝作為統一國家的歷史結束。

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