1398年朱元璋駕崩，由於太子朱標早死，由皇太孫朱允炆即位，年號建文，即明惠宗。明惠宗為鞏固皇權，與親信大臣齊泰、黃子澄等密謀削藩。周王、代王、齊王、湘王等先後或被廢為庶人，或被逼自殺。同時以邊防為名調離燕王朱棣的精兵，欲鏟除朱棣，朱棣在姚廣孝的建議下以“清君側，靖內難”的名義起兵，最後率軍南下，攻占南京，史稱靖難之役。後明惠宗在宮城大火中下落不明，朱棣即位，改元永樂。

1405年，朱棣將北平改名北京，稱行在，設立北平國子監等衙門。1416年，朱棣公布遷都的想法，隔年開始大規模營造北京，1420年完工，隔年遷都。

永樂時期武功昌盛，天下大治，收覆安南設交趾布政司，朱棣又親自率兵五征漠北攻打北元分裂後的韃靼與瓦剌。朱棣冊封瓦剌三王，使與韃靼對立，見瓦剌中興之勢，又助韃靼討伐瓦剌，不使任何一方獨大。同時授予兀良哈蒙古的朵顏、泰寧和福餘三個衛所自治權。朱棣還於1406年和1422年對兀良哈蒙古進行鎮壓，以維持這一地區的穩定。朱棣安撫東北女真各部，在歸附的建州女真、海西女真設置衛所，並派亦失哈安撫黑龍江下游的野人女真。1407年亦失哈在混同江廟街的對岸塔林設奴兒幹都司，擴大明朝東疆，亦失哈並於1413年視察庫頁島，宣示明朝對此地的主權。

朱棣實行積極的外交策略，自1405年開始派鄭和下西洋，與各國進行政治經濟來往，增長財政收入的同時將朝貢制度推向巔峰。其艦隊規模空前龐大，最遠到達東非索馬裏地區，擴大明朝對南洋、西洋各國的影響力。

文治方面，朱棣令編修百科全書《永樂大典》，解縉率三千文人在三年時間內即告完成。《永樂大典》有22877卷，又凡例、目錄60卷，11095冊，引書達七八千種，字數約有三億七千多萬，且無刪節。

朱棣對異議者強力鎮壓，諸如黃子澄、齊泰等建文舊臣等都被殺。其中以方孝孺的誅十族和景清的“瓜蔓抄”最為慘烈。還恢覆了明太祖時期後來被廢除的錦衣衛，另外他還設置了另外一個特務組織——東廠。廠衛制度確立。

朱棣駕崩後，其長子朱高熾即位，即明仁宗，年號洪熙。仁宗年齡已經偏高，即位僅一年就駕崩。其統治偏向保守固本，註重休養生息。任用“三楊”（楊士奇、楊榮、楊溥）等賢臣輔佐朝政，停止鄭和下西洋和對外戰爭以積蓄民力，鼓勵生產，寬行省獄，力行節儉。

仁宗駕崩後長子朱瞻基即位，是為明宣宗，年號宣德。宣宗實行德政治國，並且先後派遣鄭和、王景弘下西洋，使國力達到極盛，史稱“仁宣之治”。宣宗同樣擅長書畫，有畫作傳世。但其執政期間並非毫無弊端，由於宣宗喜好養蟋蟀許多官吏因此競相拍馬，被稱為“促織天子”。同時宣宗設立內書堂教宦官讀書，為明英宗時期的太監亂政埋下隱患。

1435年，九歲的朱祁鎮繼位，即明英宗，年號正統。此時太監王振開始幹涉朝政，1442年遏制王振權勢的張太皇太後去世後王振大肆攬權。元老重臣“三楊”死後，王振更專橫跋扈，將明太祖留下的禁止宦官幹政的敕命鐵牌撤下，舉朝稱其為“翁父”，英宗對他信任有加。王振擅權七年，家產計有金銀六十餘庫。

1435年蒙古西部的瓦剌逐漸強盛常寇邊。1449年瓦剌首領也先率軍南下伐明。王振慫使英宗集結二十萬京營禦駕親征。大軍離燕京後，兵士乏糧勞頓，八月初大軍才至大同，王振得報前線各路潰敗，懼不敢戰，又令返回。回師至土木堡，被瓦剌軍追上，士兵死傷過半，隨從大臣有五十餘人陣亡。英宗突圍不成被俘，王振為將軍樊忠所怒殺，史稱土木之變，是明朝由盛轉衰的轉折點。

兵部侍郎於謙擁戴英宗弟弟朱祁鈺即位，即明代宗，年號景泰。於謙升任兵部尚書，決定堅守北京，整頓邊防積極備戰，隨後南直隸、河南、山東等地勤王部隊陸續趕到。同年十月，瓦剌軍直逼北京城下，也先安置明英宗於德勝門外土關。於謙率領各路明軍奮勇抗擊，屢次大破瓦剌軍，也先率軍撤退。明朝取得北京保衛戰的勝利，於謙力排眾議，加緊鞏固國防，拒絕求和，並於次年擊退瓦剌多次侵犯。

1450年也先釋放英宗。然而代宗因為皇權問題不願遣使迎駕，後又把英宗困於南宮（重華宮）軟禁，並廢皇太子朱見深，立自己的兒子朱見濟為太子。不久見濟病死，代宗遲遲不肯再立朱見深為太子，儼然有奪正之態，英宗、代宗因而嚴重對立。1457年石亨、徐有貞、曹吉祥等人聯盟，欲擁戴英宗覆辟。趁著明代宗重病之際發動政變。徐有貞率軍攻入紫禁城，石亨等人占領東華門，立明英宗於奉天殿，改元天順。他們貶明代宗為郕王，並且逮處死於謙及大學士王文，史稱奪門之變。明英宗覆辟後，略有新政，廢除自明太祖恢覆的殉葬。之後因內部政變流放徐有貞，因曹石之亂誅殺石亨、曹吉祥等人，任命李賢等賢臣治國。

1464年英宗駕崩，朱見深即位，即明憲宗，年號成化。憲宗為於謙平反，恢覆代宗帝號，時人多稱快，又能體諒民情，勵精圖治，宛若明君之資。琉球、哈密、暹羅、土魯番、撒馬兒罕等國紛紛入貢。但其本人口吃內向，因此很少廷見大臣，寵愛亦妻亦母的萬貴妃，寵信宦官汪直、梁芳等人，晚年好方術，以至奸佞當權，西廠橫恣，朝綱敗壞，民不聊生。憲宗直接頒詔封官，是為傳奉官，造成舞弊成風，直到孝宗才全被裁撤。

1487年明憲宗駕崩，其子朱祐樘繼位，即明孝宗，年號弘治。孝宗在位期間“更新庶政，言路大開”，使自英宗以來的陋習得以去除，被譽為“中興令主”。孝宗先是將成化年間的一批奸佞冗官盡數罷免，逮捕治罪，並選賢任能以委重任。孝宗勤於政事，每日兩次視朝。明孝宗對宦官嚴加節制，錦衣衛與東廠也謹慎行事，法治寬刑。孝宗力行節儉，不大興土木，減免稅賦。明史稱孝宗為“恭儉有制，勤政愛民”，在其治理下，弘治一朝期間政治清明，百姓安居樂業，史稱弘治中興。

1505年孝宗去世，其子朱厚照即位，為明武宗，年號正德。武宗即位後清代野史常說他極好逸樂，導致正德年間戰事頻生，外有韃靼達延汗進犯、內有叛亂和民變等重大事件。1520年武宗借出征江西寧王叛亂為由而南下游玩，以大將軍朱壽為名前往南京，親自俘虜已被王守仁擊敗的寧王。班師回京途中，於南直隸清江浦泛舟取樂時落水染病，1521年於豹房駕崩。因死後無子使孝宗一脈絕嗣。

明武宗駕崩後，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統，是為世宗。登基前後，因時任內閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母為皇叔父母，導致大禮議之爭。[最終世宗掃滅宦官和權臣勢力，總攬朝綱。

1534年後世宗即不視朝，但仍悉知帝國事務，事無巨細仍出於世宗決斷。世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。先是將道士邵元節入京，封為真人及禮部尚書。邵死後又大寵方士陶仲文。[125]1542年十月，乾清宮發生楊金英、邢翠蓮等宮女十餘人與寧嬪王氏趁世宗熟睡之際企圖將其勒死，史稱壬寅宮變。此事後，直至世宗駕崩前一晚，世宗遷離大內移居西內。

嘉靖一朝，國家外患不斷。北方韃靼趁明朝衰弱而入據河套。1550年韃靼首領俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞重金收買俺答，讓其轉向其他目標。結果俺答轉而直攻北京，在北京城郊大肆搶掠後西去，明朝軍隊在追擊過程中戰敗，此為庚戌之變。東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先並且後襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區。戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，為隆慶開關奠定基礎。另葡萄牙人於1557年移民澳門，但及至明亡，葡萄牙人及澳門始終為廣東布政司香山縣管轄。1566年明世宗駕崩，皇太子朱載垕即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年為隆慶元年。

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