貞觀二十三年（649年）五月二十六日，唐太宗駕崩於終南山的翠微宮。二十七日，以禮部尚書、兼太子少師、黎陽縣公於志寧為侍中，太子少詹事、兼尚書左丞張行成為兼侍中、檢校刑部尚書，太子右庶子、兼吏部侍郎、代理戶部尚書高季輔為兼中書令、檢校吏部尚書，太子左庶子、高陽縣男許敬宗兼禮部尚書。二十八日，李治回京。

六月一日，高宗即皇帝位，時年二十二歲。六月十日，詔令其舅父司徒、趙國公長孫無忌為太尉兼檢校中書令，英國公李勣為開府儀同三司。以二人為輔政大臣。七月三日，有關的部門請求改治書侍禦史為禦史中丞，諸州治中為司馬，別駕為長史，治禮郎為奉禮郎，以避諱唐高宗的名諱。唐高宗因為貞觀時先帝“世民”二字沒有避諱，所以沒有同意。有關衙門上奏道：“先帝兩個名字，在禮制上不偏向某一避諱。皇上既是單名，臣下不應指斥。”唐高宗聽從。八月，河東發生地震，唐高宗下詔派遣使者前去慰問，免當地賦稅三年。同月，以開府儀同三司、英國公李勣為尚書左仆射、同中書門下三品。八月十八日，將唐太宗安葬在昭陵。九月十二日，加授鄜州刺史、荊王李元景為司徒，前安州都督、吳王李恪為司空兼梁州刺史。二十四日，贈梁國公房玄齡為太尉；贈申國公高士廉為司徒，贈蔣國公屈突通為左仆射，都可在太宗廟庭配祭。

永徽元年（650年）正月六日，高宗立嫡妻王氏為皇後。七日，封長子陳王李忠為雍州牧。九月，高侃擊擒突厥車鼻可汗，高宗分置單於、瀚海二都護府。

永徽二年（651年）正月，西突厥賀魯自立為沙缽略可汗。七月，沙缽略可汗攻入庭州，高宗派遣梁建方率軍征討。永徽四年（653年），房遺愛、高陽公主、巴陵公主、薛萬徹、柴令武等人謀反，密謀擁立荊州王李元景為帝，事情敗露。二月三日，房遺愛、薛萬徹、柴令武等都被處死；李元景、巴陵、高陽公主都被賜以自殺。左驍衛大將軍、安國公執失思力發配到辒州充軍；侍中兼太子詹事、平昌縣公宇文節發配到桂州充軍。吳王李恪、江夏王道宗、蜀王李愔等因得罪長孫無忌和褚遂良，或死或貶。經過此事，高宗皇位的重大威脅勢力被鏟除。

早在李治還是太子的時候，就與大他四歲的太宗才人武氏私通；唐太宗駕崩後，武氏依唐後宮之例，入感業寺削發為尼。永徽元年（650年）五月，唐高宗在太宗周年忌日入感業寺進香之時，又與武氏相遇，兩人相認並互訴離別後的思念之情。永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已滿，武氏便再度入宮。次年五月，被拜為二品昭儀。武則天再次入宮，深知王皇後的心意，遂對王皇後卑躬屈膝，百依百順。王皇後不斷在高宗面前稱讚她，更加深了高宗對她的寵愛。高宗的寵愛為她提供了步步登高的階梯。在武則天得寵的同時，王皇後、蕭淑妃都遭冷遇了。最後，高宗決心要廢王立武，改換皇後。他也深知此事非同小可，遂事先征求有關大臣的意見。

長孫無忌是高宗的舅父，褚遂良參與過太宗很多軍政大事的決策，被太宗視為“忠烈”之臣。太宗臨終時，特意向他們兩人托付後事，並明確表示：“我仁孝的兒子兒媳，如今就托付給兩位愛卿了。太子自幼仁孝，這都是你們了解的，一定要好好輔佐他！”同時又對高宗說：“有長孫無忌和褚遂良在，你即位之後可以不用愁了。”顯然，廢立皇後是非聽取這二位顧命大臣的意見不可的。

高宗先禮後兵，自己親自前往長孫無忌住宅表明態度，武則天母親楊氏、許敬宗等人也曾勸說長孫無忌順水推舟，都無濟於事。接著，高宗又召長孫無忌、李勣、於志寧、褚遂良等人入內殿，征求他們對改立皇後的意見。李勣采取明哲保身的態度，借口有病，根本沒有入內。於志寧膽小怕事，不明確表態；褚遂良、長孫無忌堅決反對。勿庸置疑，高宗要改立皇後，必須采取果斷措施。

永徽六年（655年）十月，高宗不再考慮元老派的反對，下詔廢王皇後，十一月立武則天為後，皇後正式易人。不僅如此，長孫無忌、褚遂良又先後被貶官。顯慶三年（658年），褚遂良死於愛州（治所在今越南清化），顯慶四年（659年）七月，長孫無忌於黔州（治所在今四川彭水）被逼自殺。長孫無忌這棵大樹一倒，關隴集團許多元老派人物都受到株連。從此以後，高宗在政治上不再受人制約，一切都自作主張。

高宗廢王立武，改換皇後的問題，已超出了皇帝家務事的範圍。褚遂良堅決反對的理由，是皇後出身世家，而且是先帝為高宗選擇的，輕易廢後，即是違先帝之命，即使想要更換皇後，也要在世族大家中選擇，沒有必要非要是武氏。王皇後出身名門大族，武氏出身低微。這種門第觀念，反映著士族官僚與庶族官僚的矛盾。士族地主勢力的沒落，庶族地主勢力的上升，是南北朝後期以來的歷史潮流。高宗敢冒“違先帝之命”的風險，打破士族勢力的威脅，直接掌握政權，正是他不願任人擺布，敢作敢為的具體表現。昏懦的皇帝是不可能有這種膽量和作為的。

顯慶五年（660年）以後，高宗經常頭暈目眩，影響處理政務。武則天乘機插手政治，開始參與國家大事。武則天取得皇後的地位並不滿足，她還想進一步掌握政權。於是，她一方面排除異己，掃清政治道路上的障礙；一方面又組織力量，培植私人勢力，為自己進一步掌權做準備。李治因武後慢慢有主導政局的趨勢，一度有廢後的打算，未料計劃被武後得知，武後向李治申訴辯解，事情遂作罷，但是協助李治擬詔的上官儀則遭族誅。這件事情過後，李治再也無由壓制武後。

顯慶末年，李治患風眩頭重，目不能視，難於操持政務，武後得以逐漸掌握朝政，李治在武後的建議下使用天皇稱號，與天後武氏並稱二聖。武則天為了取得政權，還想盡一切辦法表現自己的政治才能。上元元年（674年），朝廷下詔尊皇帝為天皇，皇後為天後。當時天後雖是掌握實權，但仍居於後臺地位。她向高宗提出建言十二事：勸農桑，薄賦徭；給覆三輔地；息兵，以道德化天下；南北中尚禁浮巧；省功費力役；廣言路；杜讒口；王公以降皆習《老子》；父在為母服齊衰三年；上元前勳官已給告身者無追核；京官八品以上益稟入；百官任事久，材高位下者得進階申滯。高宗曾下詔實行。至於實行的效果如何，由於缺乏這方面的資料，尚難作出確切的說明。高宗的健康狀況不佳，武則天懂得文史，才能出眾，政權由高宗向武則天手中轉移的趨勢逐步形成。

上元二年（675年），李治患的風眩癥更厲害了，便與大臣們商議，準備讓武後攝政。宰相郝處俊諫道：“陛下怎麽能將高祖、太宗的天下，不傳給子孫而委任給天後啊！”李治因而暫時停議。武後得知後，就召集了一些“文學之士”撰《列女傳》、《臣軌》、《百僚新戒》、《樂書》，約千餘卷；並且密令參決百官疏奏，以分宰相的權力。李治期朝政主要和武氏共同商議處理，但李治仍掌握實權，在他執政年間，武後的支持者李義府、許敬宗等先後倒臺，武後的政敵及家屬拜相，王廢後的族兄王方翼也受到任用，擬定《內訓》和《外戚誡》壓制武家人興風作浪，武後對此皆無可奈何。

永淳二年（683年），李治駕到奉天宮，當時武後從泰山封禪以後，勸李治封中岳。李治因患病而終止。不久，高宗詔命皇太子李顯代理國政，裴炎、劉齊賢、郭正一等人在東宮任同平章事。李治從奉天宮回東都洛陽，病得很厲害，宰相以下大臣都不能晉見。

同年十二月，詔令改永淳二年為弘道元年（683年）。將要宣布赦免之書，李治想要親自到則天門樓，由於氣不順而不能上馬，於是召百姓在殿前宣讀赦免書。十二月二十七日當晚，李治在貞觀殿去世，終年五十六歲[3]。宣布遺詔：“七天裝在靈柩內，皇太子在靈柩前即皇帝位。園陵制度，務以節儉。軍國大事有不能決斷者，請天後處理決斷。”群臣上謚號曰天皇大帝，廟號高宗。文明元年（684年）八月十一日，安葬在乾陵。天寶十三年（754年），改謚為天皇大聖大弘孝皇帝。

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