妃利用憲宗對她的寵愛以及自己所網羅的勢力對憲宗展開了一場易儲運動。在憲宗面前，萬貴妃說了一大堆東宮太子朱祐樘的壞話，說他目無朝綱，不懂禮儀，蠻橫粗野等等，要求憲宗廢掉朱祐樘，另立知書識禮、文韜武略的興王朱祐杭為太子。那些賣身投靠萬貴妃的奸佞之徒積極響應，紛紛向憲宗奏章上疏要求廢易皇儲。憲宗雖然很喜歡邵宸妃所生的皇四子興獻王朱祐杭的“嗜詩書，絕珍玩，不畜女樂”，遠見卓識，但對太子朱祐樘卻也並無成見，故而從無易儲的想法。可是這一次在萬貴妃及其黨羽的一再鼓噪下竟有些動心了，他向來是少主見的，看到萬貴妃態度十分堅決，也就同意了。

憲宗準備易儲的決定，遭到許多正直大臣的反對，司禮監大太監懷恩據理諫爭，憲宗惱羞成怒，在萬貴妃的慫恿下，把懷恩斥居鳳陽（今安徽鳳陽）。正在這時，突然傳來泰山發生大地震的消息。有個大臣馬上借機進諫，說皇上是上天派來治理凡間的天子，皇上的一舉一動都會引起上天的註意，如今東方泰山大地震，表明上天對改易東宮太子的不滿，說明這個太子是上天所認可的。

憲宗看了這個奏章，不覺大驚失色。他一輩子都崇佛道，好方術，對這種自然現象發生所做的附會解釋尤其篤信。他害怕如果做出改易儲位的忤逆天意的舉動，各種災難禍害就會接踵而至。他連忙到寺廟掛袍行香，祈求上天原諒他的過失，並下旨說：“東宮太子之立乃天意，不可違背。任何人不得再提改易儲位之事。”

改易太子不成，萬貴妃無法咽下這口惡氣，卻又無可奈何。她知道有朝一日憲宗歸天，太子即位，是不會饒恕她和她的家族們及她的黨羽的。她變得心情低沈，郁郁不樂，囂張之勢有所收斂。

公元1487年春，萬貴妃的心情越來越壞，動輒發脾氣，由於她肥胖臃腫，一發起脾氣來就呼吸急促，好半天喘不過氣來。這天，一個宮女因一點小事觸怒了萬貴妃，盛怒之下，她操起驅趕蚊蠅的拂塵猛力地朝宮女狠打幾下，氣喘之下，一口痰堵在嗓子裏，氣絕身亡，卒年59歲。出外參加慶成宴而回的明憲宗聽到寵妃暴薨的消息，急忙趕到安喜宮，放聲大哭，他撫摸著萬貴妃的屍體，邊哭邊嘆：“萬侍長去了，朕怎麽能再久留於世呢！”為了表示對萬貴妃的痛悼，他下旨輟朝7日以示哀悼，並按皇後禮葬萬貴妃於昌平天壽山西南的蘇山，贈謚號為“恭肅端慎榮靖皇貴妃”。

萬貴妃之死，對憲宗是一個極大的打擊，還不滿四十歲的他竟因哀傷過度，一病不起，也於當年八月二十二日死去。歷史上貴妃專寵不乏其例，但像明憲宗這樣終生寵愛一個比自己年長19歲的女子，則是絕無僅有的。

明憲宗去世後，太子朱祐樘即位，史稱明孝宗。歷經磨難的明孝宗深知匡時糾弊的必要，即位之初就懲治了靠依附於萬貴妃而進身的貪贓枉法、奸佞無恥之徒。他命令把李孜省謫戍邊衛，旋又下旨把他捕入大獄，最後拷死於獄中；僧人繼曉也被逮捕法辦，後來被處死；太監梁芳、韋興等被充南京凈軍，至死未再覆用。大學士萬安一看勢頭不妙，慌忙改弦更張，逢人便辯解說：“我與萬家並無親緣，我與萬家已經很久沒有來往了。”後來孝宗無意中翻得一小篋奏疏，裏面全是講房中術的，每疏末尾處都署有“臣安進”。孝宗閱後怒不可遏，立即派已被重新召回的、忠厚耿直的司禮太監懷恩提著篋子去內閣質問萬安：“這難道是你大學士應該上的奏疏嗎？”萬安嚇得魂飛魄散，跪在地上不敢作聲。懷恩又將科道彈劾他的奏疏讀給他聽，讓他辭職。可萬安跪下哀求並無去意，懷恩只得摘其牙牌說：“請公去矣。”萬安這才倉皇索馬回府，請求回鄉。

朝廷憎恨萬貴妃的人十分多，許多大臣紛紛奏章列舉萬貴妃殘酷惡毒、殺人害命，以及其兄弟的驕橫霸道。禦史曹璘上疏要求孝宗拆掉萬貴妃的墳墓，削奪她的謚號，並治萬貴妃家屬的罪。山東魚臺縣丞徐瑣上疏說，紀太後之死系萬貴妃所為，請求逮捕當時的太醫和萬氏眷屬曾出入宮禁者，究問紀太後的死因。還有的大臣借孝宗頭上一直有的禿疤想激怒孝宗，治萬貴妃家屬的罪。但孝宗僅據事實降了萬貴妃兄弟的職，降萬喜都督同知為指揮使，降萬通、萬達都指揮同知為副千戶。僅此而已，並未做過多處理。孝宗的孝悌觀念很強，他正是因為孝敬父母才被後人稱為“孝宗”的。孝宗下旨說，如果追究萬貴妃的罪過，就會違背先帝（明憲宗）的意願，他不能做不孝之事，對於有關萬貴妃的事情，也就不再追究與過問。

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