鹹豐帝即位初年，因太平天國起義，戶部庫房匱乏，於是清廷決定由戶部設立寶鈔處和官錢總局發行大量鈔票。濫發官鈔非但沒有紓解財政，反倒致使通貨膨脹、物價飛騰，而官商乘機勾結，“侵占挪用”，“拒收買抵”，從中牟取暴利，將幣制改革失敗的惡果轉嫁於百姓頭上，當時“五城內外兵民不下數百萬戶，各糧行擡價居奇，小民每日所得錢文，竟不能供一日之飽”。鹹豐八年（1858年）底，肅順改任戶部尚書，決心整頓財政積弊。肅順從調查五宇官號賬目入手，刨根究底，涉案人員幾百人，抄沒戶部司員、商戶及滿洲宗室數十家，一定程度上壓制了官場貪賄公行的風氣。

鹹豐元年（1851年）元月，爆發了太平天國起義。在兩年的時間裏，太平軍先後攻取了漢陽、岳州、漢口、南京等南方重鎮，威脅清朝中部腹地，於鹹豐三年（1853年）定都南京。鹹豐帝於三年（1853年）初命令大江南北各省在籍官紳舉辦團練，組織地主武裝。曾國藩所辦湘軍，就是其中之一。他以羅澤南的湘勇為基礎，“別樹一幟，改弦更張”。由於太平軍沒有集中力量全力進行北伐以及鹹豐六年（1856年）太平天國內部的“天京事變”使清廷獲得了喘息的機會。鹹豐帝依靠漢族地主曾國藩、左宗棠、李鴻章等人勾結外國勢力，合力撲滅太平天國運動。

正在鹹豐帝鎮壓太平天國之時，英、法等國再次染指中國。鹹豐四年（1854年）英、美、法三國向清廷提出修約等要求，遭到鹹豐帝拒絕。故而導致英、法兩國於鹹豐六年（1856年）再次對清廷宣戰，英國借口“亞羅號事件”，攻占廣州，但被擊退。

鹹豐八年（1858年）三月，英法聯軍以及英、法、美、俄四國公使抵達天津大沽口外，要求所謂“修約”。鹹豐帝諭令直隸總督譚廷襄“以夷制夷”，對俄示好，對美設法羈縻，對法進行勸誘，對英國則嚴詞質問。譚廷襄奉旨行事，但是沒有成功。

英法艦隊攻陷大沽炮臺，進迫天津。鹹豐派桂良、花沙納往天津議和，與英、美、法、俄分別簽訂《中英天津條約》、《中美天津條約》、《中法天津條約》和《中俄天津條約》。條約樣本奏上，鹹豐帝十分憤怒，但是不得不由批準。列強不滿足於《天津條約》規定的權利，蓄意重新挑起戰爭。

鹹豐帝命清軍加強大沽口防務。鹹豐九年（1859年），在英國蓄意挑起的大沽口沖突中，英法侵略軍被擊敗。鹹豐帝見大沽口獲勝，盡毀《天津條約》。而後，英法調兵遣將，準備新的侵略。

鹹豐十年（1860年）春，英法兩國再次組成侵華聯軍，大舉入侵。六月，向大沽口進攻，鹹豐帝諭旨：“天下根本，不在海口，而在京師。”七月，英法聯軍進攻北塘，鹹豐帝和戰不定，痛失殲敵的良機。在清軍與英法聯軍激戰之時，竟令清軍統帥離營撤退，大沽再次淪陷。八月一日，英法兩國艦隊又一次抵達天津外海。

法國也派出艦船40餘艘，陸軍6700人，而僧格林沁部署在大沽的守軍總共只有10000人。為了避免糾纏，聯軍幹脆在大沽以北的北塘登岸。僧格林沁為保存實力，下令南岸守軍撤往通州。次日，英國艦隊安然駛入白河。英法聯軍攻占天津，隨即向北京進犯。鹹豐帝派遣怡親王載垣、兵部尚書穆蔭為欽差大臣，往通州與英、法議和。英法聯軍以和談為掩護，繼續組織對北京的進攻，在通州八裏橋之戰擊敗清軍後，進攻北京，史稱“庚申虜變”。

英法聯軍進逼北京，鹹豐帝以“木蘭秋狝”為名自圓明園倉皇逃亡熱河（今承德市），命恭親王奕訢留京議和。奕訢代表清政府與英、法、俄簽訂了《中英北京條約》、《中法北京條約》、《中俄北京條約》，並批準了中英、中法《天津條約》。在《中俄北京條約》中，承認了鹹豐八年（1858年）沙俄迫使清黑龍江將軍奕山簽訂的《瑷琿條約》。鹹豐十年（1860年）十月六日，英法聯軍攻占圓明園，總管園務大臣文豐投福海自盡。次日遭到搶劫之後被焚毀殆盡。

鹹豐帝逃往熱河承德避暑山莊後，時刻關註京師的消息。在英、法議和退兵之後，鹹豐帝一度有回鑾的打算，但是不久就打消了這一年頭，最主要的是“親遞國書”一事尚未有著落，故而責成恭親王奕訢盡快辦理。此後鹹豐帝又幾次改變回鑾的旨意。主要原因除了夷人的因素，還有鹹豐帝逐漸喜歡上了熱河行宮的生活。

這一時期的鹹豐帝尤其醉心於戲劇。北京宮內的升平署成批地被召到熱河。鹹豐十年（1860年）十一月起，“煙波致爽”殿每三天就要演一出。自從鹹豐帝到達承德之後，肅順與鹹豐帝的關系更為接近，隨侍左右。此時鹹豐帝身體逐漸變壞，肅順為了保證鹹豐帝去世後政治不會發生大的變動，極力勸說鹹豐帝留在熱河。

恭親王奕訢與文祥等人見鹹豐帝遲遲不回北京，而且熱河還不時傳來皇帝病重的消息，十分緊張。他上奏去熱河請安，企圖直接與鹹豐帝見面，以打破肅順的封鎖。奏折受到肅順的阻擾，由此恭親王與肅順集團的矛盾激化。

鹹豐十一年（1861年）七月十五日，鹹豐帝在熱河行宮病重。十六日，鹹豐帝在煙波致爽殿寢宮，召見怡親王載垣、鄭親王端華、肅順、景壽、穆蔭、匡源、杜翰、焦祐瀛等。鹹豐帝下諭：“立皇長子載淳為皇太子。”又諭：“皇長子載淳現為皇太子，著派載垣、端華、景壽、肅順、穆蔭、匡源、杜翰、焦祐瀛，盡心輔弼，讚襄一切政務。”

以上就是歷史上著名的“顧命八大臣”或“讚襄政務八大臣”。載垣等請鹹豐帝朱筆親寫，以昭鄭重。而鹹豐帝此時已經病重，不能握管，遂命廷臣承寫朱諭。鹹豐在病逝前，授予皇後鈕祜祿氏“禦賞”印章，授予皇子載淳“同道堂”印章（由懿貴妃掌管）。十七日清晨，鹹豐帝病逝。廟號文宗，謚號協天翊運執中垂謨懋德振武聖孝淵恭端仁寬敏莊儉顯皇帝，其後葬於清東陵定陵。

鹹豐帝病死之後，其生前安排的政治局勢很快發生了變化。其子載淳年幼，載淳的生母那拉氏力圖取得最高統治權力。她與慈安太後和奕訢相勾結，拉攏握有兵權的勝保等人。於鹹豐十一年九月三十日（1861年11月2日），將載垣、端華、肅順等革職拿問。

十月初一日（11月3日），又接連發出上諭，授恭親王奕訢為議政王、在軍機處行走、宗人府宗令，大學士桂良、戶部尚書沈兆霖、戶部右侍郎寶鋆、戶部左侍郎文祥在軍機大臣上行走，鴻臚寺少卿曹毓英在軍機大臣上學習行走。

隨後，慈禧太後等迅速捕殺了載垣、端華、肅順，其餘五大臣革職治罪，將載垣等人擬定的皇帝年號“祺祥”改為“同治”。慈禧太後奪取了實際的最高統治權。

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