乾隆十五年五月二十八日（1750年7月1日），和珅出生在福建副都統常保家中，三歲時母親因難產而去世，臨終時產下弟弟和琳，父親常保在和珅九歲時亦因病去世，幸得一位老家丁和父親的一位偏房保護和珅、和琳兩兄弟才能免於被趕出家門。和珅後考上鹹安宮，和珅精通滿、漢、蒙、藏四種語言，更通讀四書五經。更得老師吳省欽、吳省蘭喜愛。乾隆三十三年（1768年），18歲的和珅娶直隸總督馮英廉之孫女馮氏。

和珅於乾隆三十四年（1769年）踏上仕途，參加乾隆三十四年（1769年）己醜年科舉，但名落孫山。他以文生員承襲三等輕車都尉。乾隆三十七年（1772年），被授三等侍衛，被挑選為補粘桿處侍衛。乾隆三十八年（1773年），23歲的和珅由於在乾隆面前展示自己的才學。終於做了乾隆的儀仗隊的侍從。

乾隆三十八年（1773年），23歲時的和珅就任管庫大臣，管理布庫，他從這份工作中學習到如何理財，他勤樸地管理布庫，令布的存量大增，這些使他他得到乾隆的賞識。乾隆四十年（1775年）十月，和珅擢為乾清門侍衛。十一月再升為禦前侍衛，並任命正藍旗滿洲副都統。乾隆四十一年（1776年）正月，任命戶部右侍郎，三月任命軍機大臣，四月，任命總管內務府大臣。八月，調任鑲黃旗滿洲副都統。十一月，任國史館副總裁，賞一品朝冠。十二月，任總管內務府三旗官兵事務，賜紫禁城騎馬。乾隆四十二年（1777年）六月，任戶部左侍郎，兼署吏部右侍郎。十月，兼步軍統領。乾隆四十三年（1778年），因吏部尚書永貴彈劾，因失察降兩級留用，監督崇文門稅務，總管行營事務。乾隆四十四年（1779年），命在禦前大臣上學習行走。

和珅就任侍郎後，有位叫安明的筆帖式送禮給和珅，希望能夠升為司務。和珅起初清廉為官，當然不會接受賄賂，但他向安明保證會向尚書豐升額提拔安明。這令安明十分高興，所以安明對和珅百般依順，和珅便向豐升額保舉安明就任司務。安明任司務後立即送了一顆玉給和珅，和珅婉拒不收。五日後，安明收到老家的信，說安明父親已經離世，叫安明回家奔喪。按清朝體制，父母過世，要回家守三年喪，這安明剛升職，不想回家守喪，所以就隱瞞下來。但被尚書豐升額查出，豐升額聯同權臣永貴一同彈劾和珅包庇安明。不料和珅早就從永貴之子伊江阿得到消息，連忙寫了兩份奏折，一份送交軍機處，一份自己留下來。次日，永貴上奏指和珅包庇安明。和珅立刻上奏折，指出安明不回家奔喪，是為不孝，自己失察，亦應處罰。永貴大驚，忙指責和珅徇私舞弊，棄屬下於不顧，有違人倫，理應處罰。乾隆帝說自己已收到軍機處呈交和珅彈劾安明的奏折，證明和珅並不是蓄意包庇安明。故乾隆認為和珅被安明蒙蔽，將安明淩遲處死，全家籍沒，而和珅則因失察降兩級留用。和珅這次得罪了當朝權臣永貴令和珅的仕途蒙上陰影。

乾隆四十五年（1780年）正月，雲南按察使海寧揭發大學士兼雲貴總督李侍堯涉嫌貪汙，乾隆下禦旨命刑部侍郎喀寧阿、和珅和錢灃遠赴雲南查辦李侍堯。起初毫無進展，後來和珅拘審李侍堯的管家趙一恒，向趙一恒嚴刑逼供，趙一恒奈不住痛楚，把李侍堯的所作所為一一向和珅作了交待。他把趙一恒交待的事項筆錄下來，又命人召來了雲南李侍堯屬下的大官員，當著他們的面宣告了趙一恒的供述，那些原來忠於李侍堯的官員見和珅已掌握了證據。於是他們紛紛出面指控李侍堯的種種罪行，就連那些曾向李侍堯行賄的官員，也申明自己是被迫行賄的。和珅取得了實據，迫使李侍堯不得不低頭認罪。和珅也因此被提升為戶部尚書，在議政大臣處行走。案件審結後，李侍堯被判斬監候。不久和珅升任禦前大臣，補鑲藍旗滿洲都統。

李侍堯案審結後，李侍堯和他的黨羽一大份財產被和珅私吞，加上乾隆的賞賜，和珅初嘗掌握大權大財的滋味。四月，長子豐紳殷德，被乾隆指為十公主額駙，領受乾隆賞賜黃金，古董等等，百官爭相巴結。和珅起初不受賄賂，但日子一長，和珅開始貪汙、結黨，形成一股大勢力。六月，授正白旗領侍衛內大臣。十月，充四庫全書正總裁，兼理藩院尚書。和珅初為官時，由於是向乾隆百般討好，加上是年紀輕輕就官居要職，受到了一部分不滿和珅的官員惡意對待。加上乾隆四十一年（1776年）正月發生的安明案，和珅被文官們輪番彈劾，令他對朝中文官懷有仇恨之心。更是後來文人派大多數被和珅殘殺的原因。乾隆四十五年（1780年），和珅開始對文官實行報覆。

和珅就任四庫全書館正總裁後大興文字獄，把反對他的一部分文人派一律誣陷為“私藏逆書”、“禁逆不力”或針對作者本身的“多含反意”、“詆訕怨望”等作為謀反的罪證。和珅另外入翰林院任滿翰林院掌院學士，與漢翰林院掌院學士嵇璜一起掌管翰林院，不過嵇璜年老力衰，主要事務大多為和珅代理。和珅從此控制科舉制度，肆意從秀才處納賄，形成“價高者得”的一種交易。和珅更用此壟斷朝廷士子，要中進士必先通過和珅的審核，如有“問題”者則除名，令乾隆末期的士子“幾出和門”。

乾隆四十三年（1778年），因為福康安於吉林貪贓枉法，乾隆四十五年又於廣東貪贓枉法，又經常運用漕船私運貨物。於是和珅暗中搜集證據，等待時機。乾隆五十二年（1787年），發生林爽文事件，和珅向乾隆帝進讒言，讓福康安領兵攻打林爽文，命福康安為主將、海蘭察為副將率綠營兵8000人對付林爽文號稱50萬的大軍。乾隆帝準奏。同年十二月福康安抵臺灣開始攻打林爽文，和珅黨羽柴大紀又故意拖延福康安，福康安故殺柴大紀，但是福康安仍然費時一年零四個月才平定林爽文事件。

乾隆四十三年（1778年）七月，和珅把矛頭指向阿桂之子阿迪斯，劾其貪贓枉法，逮解京城審問。和珅獻上阿迪斯貪汙所得金銀八箱予乾隆觀看，乾隆帝大怒，下令將阿迪斯發配伊犁充軍，其父阿桂連坐，降二級留任。經過阿迪斯事件後，和珅陷害近半數武官，乾隆更下詔需要嚴加查辦。不久後黃枚案爆發，阿桂是黃枚的義父，黃枚少時天資聰穎，很年輕就中了進士，當年任浙江省平陽知縣，竇光鼐告發黃枚貪贓枉法，黃枚反告竇光鼐“刑逼書吏、恐嚇生監、勒寫親供狀。”竇光鼐欲以死相諫，和珅亦上奏乾隆黃枚貪汙，並稱阿桂有意包庇。乾隆下令徹查，結果是黃枚家財高達十二萬兩，黃枚貪汙證據確鑿，就地正法。大學士和珅、學政竇光鼐舉報有功各升一級，領班軍機大臣阿桂連坐，但因阿桂領軍在外爭戰，於國家有功，不予追究。

乾隆四十六年（1781年）三月，屬甘肅河州循化廳（今青海省循化縣）撒拉族人蘇四十三，因不滿甘肅之官員貪汙舞弊，欺壓人民，率眾起義，於河州圍攻中殺死支援之楊士璣，起義軍分兵從小道繞過清軍勒爾謹部，直取首府蘭州。蘭州城只有八百守兵，一經交戰，便損兵三百。乾隆皇帝惟恐蘭州不保，遂命尚書和珅為欽差由京城赴甘肅，又命軍機大臣阿桂督師，速調陜西、四川、新疆等地援軍進剿。合共十幾萬軍隊入甘肅支援。十日後，巴彥岱率三萬大軍到達蘭州城下，撤了陜甘總督勒爾謹的職，暫任陜甘地區軍事指揮，組織軍隊反擊叛亂軍。

李侍堯到達後正式接任陜甘總督，只用四萬軍隊把十萬起義軍打得潰敗，分五路進軍循化。二十日後，和珅到達海蘭察部，發現海蘭察部已經擊敗起義軍，於是下令分四路進軍，但是四路軍中對於和珅這位拍馬屁起家之長官多有不滿，於是海蘭察、圖欽保出征，海蘭察繞山而進，殲敵軍伏兵。但是圖欽保則被困於山中，最後被圍困而死。和珅此舉更增加了諸將之反感，數日未曾再出征。

再過數日軍機大臣阿桂領十萬大軍到達，阿桂問和珅為何戰敗，和珅推搪諸將不聽調遣，阿桂說：“是宜誅！”次日，阿桂下令集合，一會兒軍隊就全部集合，他馬上反問和珅：“諸將殊不見其慢，當誰誅？”和珅語塞，知道這是諸將有意為難，只得閉上嘴，認錯。阿桂正式接手最高統帥，十日後，李侍堯攻下循化，阿桂捕殺韓二個，蘇四十三叛亂接近結束，和珅亦被調回京師，因指揮失敗關系導致總兵圖欽保戰死，被停職處分。加上阿桂和海蘭察等三十餘將上書，奏請乾隆帝禁止和珅再度領兵。和珅知道此事後對阿桂結下不解之恨，直至阿桂去世。清乾隆四十六年五月丙午日清兵包圍起義軍據點華林山華林寺，清兵放火燒寺，起義軍皆葬身火海，蘇四十三在混亂中被殺，歷時七十多日之蘇四十三起義終告失敗。十一月，兼署兵部尚書。十二月，管理戶部三庫事務。

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