1588年5月9日早晨，停泊在裏斯本港內的無敵艦隊的所有船只，紛紛拔錨起航，一艘艘通過貝倫塔，沿特茹河而下。但是越來越強的西風正從海上向河口方向刮來，艦隊不得不再次在河口附近的城堡跟前拋錨待機。強烈的西風不停地刮著，無敵艦隊就那樣停泊在特茹河口20餘日，寸步未移。

腓力二世把一份最新情報和指令送給正在特茹河口等待天氣好轉的西多尼亞，其中寫到：“據推測，目前德雷克艦隊非常軟弱。他正在普利茅斯港閉門不出，可能是想避免同無敵艦隊全面交戰。當無敵艦隊通過普利茅斯海域時，在敦刻爾克海域巡邏的其他英格蘭艦隊，將從背後發起攻擊。大概德雷克要等到西班牙軍隊全部在英格蘭本土登陸之後，再對無敵艦隊發起攻擊。

因此，在擊敗德雷克艦隊之前，西多尼亞必須竭力保持無敵艦隊的戰鬥力，使之不受損失。同帕爾馬會師之後，可相機行事，或在海上，或在港灣裏攻擊艦隊。在此之前，不能說回避戰鬥，但我方不要首先向敵方挑戰。縱然德雷克艦隊會前來騷擾和威脅我國沿岸港口，但西多尼亞務必竭盡全力同帕爾馬會師。”

腓力二世的這個指令，是根據西班牙情報網頭目駐巴黎大使門德薩提供的情報而發出的。在他的情報中，誇大了英格蘭海軍將領之間就約翰·霍金斯革新的造船方針所產生的意見分歧。於是腓力二世做出了“英格蘭艦隊戰鬥力很弱”的判斷。

數量達130艘之多的無敵艦隊是一支國別、語言、生活習慣都迥然不同的特別混合艦隊。所以，西多尼亞把信號和聯絡等方式整頓和統一起來，同時制作了大編制艦隊所必須的航海要領、陣型程序、戰鬥指令的方面文件，散發給所有船只。而由熟悉海峽和北海情況的西班牙人、荷蘭人、布列塔尼人，以及英格蘭天主教徒組成的領航員小組，也都分配給各艦隊的司令官。

1588年5月28日天氣總算恢覆正常。西多尼亞立即下達起航命令，於是無敵艦隊開始靜靜地沿著特茹河而下。無敵艦從海域沿葡萄牙海岸逆風北上的航行歷盡了千辛萬苦。風向變化無常，一會兒刮風，一會又轉為西風，來回捉弄著艦隊，有時又絲風全無，艦隊在大西洋的洶湧波濤中顛簸漂流。時而又襲來猛烈的逆風，把艦隊吹向南方。由於這樣惡劣的天氣和混合艦隊本身的缺陷，從裏斯本海域到伊比利亞半島西北端的菲尼斯特雷角，僅156海裏的路程，足足航行了13天。人們很快就體會到遠征的前途是艱難困苦的。

從裏斯本港起航之後20天，即6月19日，那天夜裏，微風習習，但仍然非常悶熱。到了深夜，突然刮起強烈的西南風。甚至連在拉科魯尼亞灣內避風的一艘帆船也從停泊地被刮跑，另一艘拖著錨同一艘加裏昂船相撞，受到嚴重破壞。留在洋面上的其他船只，漂泊到離下風頭陸地很遠的地方，才避免了被刮走和觸角的危險。為了保險起見，船只鬥各行其是，隨風漂泊，七零八落，不成隊形。直到24日，仍有30艘船去向不明。這些船運載著大約6000名水手和士兵。在許多能經得起暴風雨的船上，由於有的船員吃了腐敗食物而患上痢疾和傷寒，苦不堪言。而且大多數船只都受到了不同程度的損傷，桅桿和帆桁被吹斷，失錨、漏水等等屢見不鮮。

無敵艦隊在拉科魯尼亞停泊了一個多月，專心致志於修理船體、補充食物和醫治病人等事宜。這樣，到了7月21日，無敵艦隊才恢覆到原來的戰鬥力。7月22日淩晨，無敵艦隊所有船只乘著強勁的南風，鼓滿風帆駛出拉科魯尼亞灣，向英格蘭進發。7月29日下午，當英格蘭西南部的海岸線已經出現西班牙人的視野中時，公爵命令各旗艦升起聖瑪利亞和耶穌受難的旗幟和十字旗，並集中艦隊所有人員在各艦甲板上望彌撒。隨後，公爵召集高級將領舉行了戰前的最後一次作戰會議。在會上，裏卡爾德和雷瓦等人提出應立即攻擊普利茅斯港，因為據說德雷克就在港中。既然英國海軍在炮術方面占有優勢，那麽西班牙人要實施自己擅長的接舷戰和白刃突擊，就只有迫使英國軍艦在不利於發揮炮火威力的狹窄海域進行戰鬥。退一步說，即使無法殲滅英方主力，至少也可以將它們堵在狹窄的港區，這樣無敵艦隊的其餘艦只就可護送陸戰部隊不受阻礙地駛往預定地點了。但是公爵否定了這個計劃，他強調國王的命令是盡快用艦隊運送和護航陸軍部隊抵達佛蘭德斯沿海的集合點，同時避免與英國艦隊的正面交鋒。

他的這個決定為後世歷史學家所詬病，但他這麽做也不無道理：首先，英艦隊主力是否確在港中仍存在疑問；其次，西班牙船只和艦長缺乏在敵對港口作戰的經驗，他們的船只比較笨重，而且普利茅斯港口又以曲折覆雜的峽灣和遍布的淺灘及暗礁而聞名；再次，如果執行這個計劃，艦隊就要不可避免地分散兵力，這對要保護艦隊中運輸補給品和陸戰部隊的23艘補給船，並維持著一個緊密的防禦陣型是非常不利的。

從8月6日下午起，無敵艦隊就開始在加萊泊地下錨。按照計劃，西多尼亞公爵的艦隊將與運載帕爾馬公爵的入侵部隊的駁船隊會合，但是後者卻沒有出現。西多尼亞公爵曾在前一天派他的秘書去催促帕爾馬公爵采取行動，先前派出的小型三桅船卻在當日返回，帶回了一個令人沮喪的消息，說帕爾馬目前還呆在布魯日的司令部中，而且到目前為止並無一兵一卒上船。但是，實際原因可能是一支荷蘭艦隊己經封鎖了敦刻爾克和格拉沃利吶附近海面，使得帕爾馬公爵的佛蘭德斯軍團無法登船。

但不管怎麽說，英國人抓住了這個機會，霍華德和德雷克等人決定第二天夜間對西班牙艦隊實施火船攻擊。8月7日的傍晚，加來附近海域的風向由西南轉為西，這也與沿海潮汐的方向一致，由於當天晚上是滿月，所以又趕上了天文大潮。天時地利都在英國人一邊。

入夜，艘一噸不等、由武裝帆船改裝而成的縱火船開始沖向東面幾千米外的西班牙船只聚集區，淩晨剛過，西班牙方面的了望哨就報告“有兩艘燃燒的船正從千米外駛來”。很明顯，由於經驗不足，縱火船上的英國水手過早引燃了船只，給了西班牙人15至20分鐘的預警時間。

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