接著，1492年10月14日他們發現了聖薩爾瓦多西南的朗姆島，哥倫布稱為聖瑪麗妞島。船員也與島民進行了易物交換。此後，他們先後到了斐迪南島（長島）、伊莎貝拉島（克魯克德島）、哥倫布沙洲（胡門托斯群島），但都沒有發現黃金，不過卻見到了美洲獨有的重要農作物包谷（玉米）、馬鈴薯（土豆）和甘薯。海員們從向導那裏了解到西南方有個大島叫科爾巴島（古巴），哥倫布以為這便是日本主島。於是，10月28日，船隊抵達今古巴東北奧特連省的巴裏亞門港灣。哥倫布等在這裏既沒有發現黃金珠寶，也沒有找到它是文明、富庶的日本、中國、印度的跡象。

然而，他們卻在這裏發現了植物黃金--煙草。此後西班牙人很快學會了抽煙。僅僅40年後，拉斯·卡薩斯便說：“在伊斯帕尼奧拉島，我們認識的西班牙人也習慣此道，……。我不知道他們從中體會到了什麽滋味和好處。”煙草和抽煙嗜好很快風靡全世界。到了古巴後，哥倫布又以為古巴是中國最貧瘠的地區，中國以東也許是富饒的日本群島。他們從土著那裏打聽到東方不遠有一個盛產黃金的巴比克島，還打聽到東南附近也有一個大島，叫波希奧，盛產香料、珍珠與黃金。於是他們沿古巴海岸向東前進。11月上旬，哥倫布幹了遠航以來的首起強盜勾當，綁架了十幾個印第安人。11月20日，馬丁·平松率平塔號擅自離開編隊，前去巴比克（大伊納瓜）島尋找黃金。12月6日，哥倫布船隊進泊海地島最西端的聖尼古拉港灣。12月21日，哥倫布一行來到海地西北部的龜島（今托爾蒂島），當地酋長送給哥倫布一些禮物。12月25日，由於值班水手疏忽，聖瑪麗亞號在海地島今海地角以東的海岸擱淺，搶險無效。船員在印第安人的幫助下，把船上的物資轉移出來。這時受哥倫布指揮的只有尼尼雅號一艘小船，它無法容納全部船員。哥倫布決定把一部分人留在西班牙島。有39個人志願留下來，以便找到更多的黃金。

1493年1月4日，尼尼雅號離開納維達德，向東行駛，尋找平塔號。在海地島北部遇到了平塔號，兩船合成一隊，向東行駛到今多米尼加東北部的薩馬納角。至此，海地島的整個北部海岸都被考察過了。l月16日，兩船最後離開海地島薩馬納灣，開始返航，重新橫渡大西洋。他們仍采用“等緯度航行法”，先向北偏東航行。大約在1月22日他們越過了來時的航線緯度北緯28度。2月3日左右，船隊到了百慕大群島以東約500多英裏北緯30度的地方。在這裏他們遇到了順風，於是便調頭向東行駛，盡管他們要抵達的西班牙海岸在北緯39度左右。

2月12日，海上起了風暴，持續了4天，據研究風力達到了8級。這意味著浪高達5.5-7.5米，風速達每秒17.2－20.7米。載重僅60噸的尼尼雅號和平塔號在風浪中如同兩片樹葉，隨時都有傾覆的危險。13日晚上，尼尼雅號和平塔號在驚濤駭浪中失散，從此再沒有相遇。在形勢最嚴重的時刻，哥倫布拋下了裝著他發現了西印度的信件的漂流桶，並在船上留下一個裝著同一信件副本的漂流桶。2月15日，尼尼雅號的船員看到了亞速爾群島最南邊的陸地。2月18日，尼尼雅號停靠亞速爾群島的聖瑪麗娘島。盡管已回到了舊大陸最西邊的海島，但剩下的航程仍充滿危險。2月24日，尼尼雅號重新啟航，不料颶風接踵而來，船員們與狂風巨浪又展開了連續6天的殊死搏鬥。他們被迫駛向葡萄牙，3月4日靠上了裏斯本灣外的海岸。

哥倫布在裏斯本郊外與早已出名的迪亞士見了面，接著又拜見了葡王若奧二世。若奧二世這時對他當初謝絕哥倫布的建議和條件後悔不疊。3月13日，尼尼雅號從裏斯本啟航，15日中午回到出發港帕洛斯。當天下午，馬丁·平松率僥幸躲過了第二次風暴的平塔號也回到了帕洛斯。至此，人類歷史上空前的224天的遠航探險最後結束。哥倫布給歐洲帶回了在西方大西洋彼岸發現陸地和居民的轟動消息，地理大發現的第一條重要新聞通過幾十種語言的翻譯迅速傳遍整個歐洲。

10月12日他到達並命名了巴哈馬群島的聖薩爾瓦多島。10月28日到達古巴島，他誤認為這就是亞洲大陸。隨後他來到西印度群島中的伊斯帕尼奧拉島（今海地島），在島的北岸進行了考察。1493年3月15日返回西班牙。

第二次航行始於1493年9月25日，他率船17艘從西班牙加的斯港出發。目的是要到他所謂的亞洲大陸印度建立永久性殖民統治。參加航海的達1500人，其中有王室官員、技師、工匠和士兵等。1494年2月因糧食短缺等原因，大部分船只和人員返回西班牙。他率船3艘在古巴島和伊斯帕尼奧拉島以南水域繼續進行探索“印度大陸”的航行。在這次航行中，他的船隊先後到達了多米尼加島、背風群島的安提瓜島和維爾京群島，以及波多黎各島。1496年6月11日回到西班牙。

第三次航行是1498年5月30日開始的。他率船6艘、船員約200人，由西班牙塞維利亞出發。航行目的是要證實在前兩次航行中發現的諸島之南有一塊大陸（即南美洲大陸）的傳說。7月31日船隊到達南美洲北部的特立尼達島以及委內瑞拉的帕裏亞灣。這是歐洲人首次發現南美洲。此後，哥倫布由於被控告，於1500年10月被國王派去的使者逮捕後解送回西班牙。因各方反對，哥倫布不久獲釋。

第四次航行始於1502年5月11日，他率船4艘、船員150人，從加的斯港出發。哥倫布第三次航行的發現已經震動了葡萄牙和西班牙，許多人認為他所到達的地方並非亞洲，而是一個歐洲人未曾到過的“新世界”。於是斐迪南國王和伊莎貝拉王後命令哥倫布再次出航查明，並尋找新大陸中間通向太平洋的水上通道。

他到達伊斯帕尼奧拉島後，穿過古巴島和牙買加島之間的海域駛向加勒比海西部，然後向南折向東沿洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯達黎加和巴拿馬海岸航行了約1500公裏，尋找兩大洋之間的通道。他並從印第安人處得知，他正沿著一條隔開兩大洋的地峽行駛。由於1艘船在同印第安人沖突中被毀，另3艘也先後損壞，哥倫布於1503年6月在牙買加棄船登岸，1504年11月7日返回西班牙。之後，他又登上了美洲的許多海岸。直到1506年逝世，他一直認為他到達的是印度。

他開創了在新大陸開發和殖民的新紀元。當時歐洲人口正在膨脹，有了這一發現，歐洲人就有了可以定居的兩個新大陸，就有了能使歐洲經濟發生改觀的礦藏資源和原材料。

這一發現，導致了美國印地安人文明的毀滅。從長遠的觀點來看，還致使西半球上出現了一些新的國家。這些國家與曾在該地區定居的各個印地安部落截然不同，他們極大地影響著舊大陸的各個國家。他使海外貿易的路線由地中海轉移到大西洋沿岸。從那以後，西方終於走出了中世紀的黑暗，開始以不可阻擋之勢崛起於世界，並在之後的幾個世紀中，成就海上霸業。一種全新的工業文明成為世界經濟發展的主流。

哥倫布為了尋找中國和印度，無意中到達了美洲，因而在全世界贏得了“哥倫布發現新大陸”的榮譽。但有幾個不迷信傳統見解的學者，他們通過仔細的研究和考證，認為早在2萬年以前，生活在我國華北地區的先民，通過封凍的白令海峽，就到達過美洲。

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